Genética del cáncer

Traducido de:
Horwitz's Cancer Genetics Lectures
HuBio 554 Medical Genetics, Fall 1997
Dr. Marshall Horwitz, Univ. Washington
Reproducido con permiso del autor

Nota: los términos médicos pueden no estar correctamente traducidos

Hay tres tipos de genes relacionados con el cáncer:

1) Oncogenes

2) Genes oncosupresores (o genes supresores de tumores)

3) Genes de reparación del DNA y del ciclo celular ("genes mutadores")

1. Oncogenes

Historia

1911 Rous: virus del sarcoma de pollo; premio Nobel en 1966.
1970 Temin y Baltimore: transcriptasa inversa; premio Nobel en 1975.
1976 Bishop y Varmus: oncogenes retrovirales como agentes causales de la transformación celular; premio Nobel en 1989.
1979 Weinberg: descubre por transfección los oncogenes celulares.

Oncogenes de retrovirus

Un retrovirus es un virus con un gen de RNA que contienen la transcriptasa inversa para copiar RNA a DNA

Los oncogenes de los retrovirus son diferentes de los virus transformantes de DNA (p.ej., el virus del papiloma, causante del cáncer cervical), cuyos "oncogenes" no tienen homólogos celulares.

Los retrovirus no tienen papel en los tumores humanos (excepto los linfomas no hodgkininanos y el sarcoma de Kaposi relacionados con el VIH, el HTLV I y la leucemia de células T en Japón, y el HTLV II en algunas tricoleucemias (hairy cell leukemias), pero han permitido la identificación de homólogos de los protoncogenes que están mutados somáticamente en muchas enfermedades.

Ejemplos de oncogenes

Se conocen alrededor de 50 oncogenes. Los siguientes son bien conocidos:

Oncogén	Virus	Proteína
src	virus del sarcoma de pollo	proteína tirosina quinasa
erbB	virus de eritroblastosis aviar	receptor del factor epidérmico de crecimiento (EGF) / proteína tirosina quinasa
erbA	virus de eritroblastosis aviar	receptor de hormonas tiroideas
ras	virus del sarcoma murino	GTPasa
sis	virus del sarcoma felino	factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)
fos	virus del osteosarcoma murino	junto a Jun forma el factor de transcripción AP1
jun	virus del sarcoma aviar	junto a Fos forma el factor de transcripción AP1
myc	virus de mielocitomatosis aviar	factor de transcripción

La mayoría de los productos de oncogenes se sitúan en una ruta que regula el crecimiento celular.

Activación de los protoncogenes

Los protoncogenes se activan por cambios en la secuencia del DNA o por sobreexpresión; por ejemplo:

Oncogén RET

Se trata del único ejemplo conocido de herencia en la línea germinal de una mutación en un protoncogén.

Síndrome autosómico dominante MEN2 de carcinoma de la médula tiroidea y feocromocitoma. información

RET codifica un receptor tirosina quinasa.

La deleción de RET causa una forma autosómica dominante de megacolon congénito o enfermedad de Hirschsprung. información

Resumen de oncogenes:

Identificados como los genes transformantes de los retrovirus.
Una forma activada de un gen celular (protoncogén).
Dominantes a nivel celular, lo que significa que basta la mutación de un alelo.
Las mutaciones son somáticas y nunca se heredan (excepto para RET).
Los retrovirus provocan cáncer en animales, pero no son una causa significativa de cáncer humano.
Son reguladores positivos del crecimiento celular.

2. Genes oncosupresores (genes supresores de tumores)

La mayoría de los genes oncosupresores se identificaron a través de síndromes dominantes autosómicos, poco frecuentes, de la "familia del cáncer". Posteriormente se ha encontrado que los mismos genes que están mutados en la línea germinal de esos escasos individuos son a menudo los que están mutados somáticamente (es decir, en el tumor) en los casos esporádicos (es decir, no heredados) del mismo tipo de tumor. Se conocen numerosos síndromes de la familia del cáncer; aquí se discuten unos pocos de ellos, ejemplos típicos.

Gen del retinoblastoma

información

Es el prototipo de gen oncosupresor.

~40% de línea germinal, bilateral, inicio infantil

~60% esporádico, unilateral, inicio más tardío

Modelo de dos impactos

Este modelo fue formulado por Knudson en 1971 (two-hit model). El siguiente análisis pretende dar una impresión intuitiva del razonamiento del modelo cinético de dos impactos, pero carece del rigor estadístico —y la belleza— del trabajo original de Knudson.

Una mutación se hereda en la línea germinal y el segundo impacto es somático.

10⁶ retinoblastos

La tasa de mutación es de alrededor de uno por cada 10⁶ mitosis, implicando una alta probabilidad de que tendrá lugar el segundo impacto en aquellos que hereden la primera mutación,
pero la probabilidad de dos impactos somáticos es ~ (10^-6)² x 10⁶ retinoblastos =10^-6
(compárese con la incidencia real de 5 x 10^-5)

~10% de los casos hereditarios tienen una deleción constitutiva de al menos parte del cromosoma 13q14.

Por tanto, pueden tener un "síndrome de gen contiguo". Esto ocurre cuando hay una deleción pequeña que abarca al gen causante de la enfermedad y también a los genes que lo flanquean. Cada paciente en particular con un síndrome de gen contiguo para una enfermedad concreta tendrá esa enfermedad con problemas asociados peculiares (definidos por el grado de deleción de los genes vecinos y por los genes implicados). Colectivamente, sin embargo, el grupo de pacientes tendrá un tipo de problemas bastante común, con una variablidad individual definida de nuevo por el grado de deleción de los flancos en cada paciente. De modo similar a la mayoría del resto de pacientes con anomalías cromosómicas estructurales, aquéllos con síndromes de deleción de genes contiguos tienen típicamente anomalías congénitas múltiples (aunque un grupo característicamente particular), retraso mental y retraso de crecimiento.

"Carencia de heterocigosis": La ausencia, en el DNA del tumor, de un polimorfismo presente en el DNA constitutivo. Se toma como evidencia de una deleción (o un suceso de "conversión " génica) de un segmento concreto de DNA en un tumor y sugiere la implicación de un gen supresor de tumores. La carencia de heterocigosis se observa en los loci supresores de tumores en el DNA extraído de tumores que aparecen esporádicamente en individuos sin predisposición familiar y también en tumores de individuos afectados con síndromes familiares de cáncer. En el último caso, siempre se pierde el marcador correspondiente al alelo normal.

Los casos heredados de retinoblastoma tienen un riesgo 400 veces superior de tumores de mesénquima, tales como sarcoma osteogénico, fibrosarcoma y melanoma. Hay un aumento aún mayor con la radiación terapéutica del hueso y tejidos blandos de la órbita, pues la radiación puede inducir el segundo impacto.

RB es una fosfoproteína que regula el paso por el ciclo celular, uniéndose a factores de transcripción.

Síndrome de Li-Fraumeni y p53

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p53 (17p13): Regula el ciclo celular, es una proteína que se une al DNA, su expresión está inducida por el daño del DNA. Se encuentra mutado en numerosos tumores.
Síndrome de Li-Fraumeni: herencia autosómica dominante de muchas enfermedades, especialmente cáncer de mama, sarcoma de tejidos blandos, osteosarcoma, tumores cerebrales, leucemia y carcinoma adrenocortical. Incidencia: 2 x 10^-5. Posteriormente se ha identificado p53 como el gen responsable.
Al igual que RB, p53 está mutado somáticamente en muchas enfermedades, especialmente cáncer de colon y cáncer pulmonar de células pequeñas, que no son característicos del síndrome de Li-Fraumeni.

Neurofibromatosis 1 (NF1)

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Autosómica dominante.
Incidencia: 3 x 10^-4.
Neurofibroma benigno, ocasionalmente neurofibrosarcoma maligno, schwanoma, glioma, feocromocitoma, leucemia.
Lesiones de la piel con manchas de color café con leche.
Neurofibromina (17q11), GAP (proteína activante de GTPasa): la pérdida de su actividad produce fallo en la hidrólisis de GTP a GDP.

Síndrome de Von Hippel - Lindau (hemangiomatosis cerebelorretiniana)

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Autosómica dominante.
Incidencia: 3 x 10^-5.
Hemangioblastoma del cerebro, feocromocitoma, cáncer de células renales.
3p25, molécula de superficie celular implicada en adhesión celular y transducción de señales.
Carencia de heterocigosis frecuente en el cáncer esporádico de células renales.

Poliposis adenomatosa familiar

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~1% de todos los cánceres de colon.
Los pólipos empiezan en la primera década de vida.
APC (5q21), proteína citoplásmica de función desconocida.
Mutada también en el adenocarcinoma esporádico de colon, pero el cáncer de colon es (como probablemente todos los tumores) el resultado de una ruta de varias etapas que implica a otros genes: ras, p53, etc.

Cáncer de mama familiar

Se heredan de forma autosómica dominante entre el 5 y el 10% de los casos de cáncer de mama.
*Características singulares del cáncer de mama familiar: inicio temprano (premenopáusico) y bilateral*
En general, un cáncer de transmisión hereditaria autosómica se puede distinguir de un grupo de casos esporádicos en una misma familia por los dos criterios siguientes: (1) menor edad de aparición y (2) aparición bilateral o multifocal del cáncer. Algunos de los síndromes de la familia del cáncer tendrán también señales físicas características y estigmas (aunque el cáncer de mama no está entre ellos).
Asociado a un mayor riesgo de cáncer de ovario, y posiblemente a un riesgo aumentado de cáncer de próstata en varones heterocigóticos.
Heterogeneidad del locus: un nuevo gen 17q21 (BRCA1 información) implicado en la reparación del DNA y la segregación de los cromosomas.
Hay un segundo locus en el cromosoma 13 (BRCA2 información), que codifica también un gen nuevo, probablemente implicado asimismo en la reparación del DNA. Hay familias con cáncer de mama familiar que no están ligadas a ninguno de los loci, por lo que quedan por descubrir más genes BRCA.
Lamentablemente, no se ha observado mutación somática de BRCA1 y BRCA2 en el cáncer de mama esporádico no heredado (en contraste con otros genes supresores de tumores para otros tipos de tumores).
Los genes BRCA demuestran que la diferencia, en el cáncer hereditario, entre genes supresores de tumores y genes de reparación del DNA (ver más abajo) no está tan clara como se creía en un principio. Por ello, algunos han propuesto nuevas nosologías, tales como genes "porteros" (gatekeeper) y genes "cuidadores" (caretaker). Personalmente, el autor encuentra esta división innecesaria, confusa y fuera de ubicación en la experimentación histórica y la observación clínica.
Del 1 al 2% de los judíos asquenacíes (oriundos de Alemania o de la Europa oriental) tienen mutaciones de la línea germinal en BRCA1 o BRCA2.

Resumen de genes oncosupresores:

Identificados como los genes responsables de los síndromes de tumores humanos con herencia autosómica dominante.
Recesivos a nivel celular, lo que significa que se requiere la inactivación de ambos alelos.
Los casos esporádicos de tumor de línea germinal muestran a menudo también mutación, especialmente deleción que produce carencia de heterocigosis.
Reguladores negativos del crecimiento celular.

3. Genes de reparación del DNA y del ciclo celular

Síndromes autosómicos recesivos de deficiencia en la reparación del DNA

A continuación se relaciona una serie de síndromes infrecuentes de enfermedad, en la mayoría de los casos cáncer de piel fotosensible y enfermedad hematológica. Todos ellos están caracterizados por una deficiencia celular o bioquímica en la reparación del DNA. Cada enfermedad es heterogénea y se han definido varios "grupos de complementación" celulares. Se han identificado varios genes responsables, la mayoría mediante estudios de complementación en cultivo celular o análisis bioquímico (no de ligamiento). Como grupo, el estudio de estos genes ha sugerido algunos vínculos interesantes entre transcripción y reparación del DNA, entre otras cosas.

Síndrome de Bloom: helicasa. información
Xerodermia pigmentaria: diversos factores de trancripción y nucleasas. información
Ataxia telangiectasia: "ATM" - reconoce cromosomas rotos y detiene el ciclo celular para dar tiempo a que se repare el DNA. información
Anemia de Fanconi información
Síndrome de Cockayne información

Cáncer de colon hereditario no asociado a poliposis y reparación de errores en el DNA

(HNPCC: hereditary nonpolyposis colon cancer) información

Síndrome de la familia del cáncer HNPCC-Lynch: susceptibilidad a numerosos carcinomas, especialmente los de colon (potencialmente, hasta un 10% de todos los cánceres de colon), otras enfermedades GI y carcinoma de útero.

Se había observado inestabilidad genómica de secuencias repetidas en tumores de pacientes de familas HNPCC. El patrón de inestabilidad recuerda al fenotipo de levaduras con deficiente reparación de errores en el DNA.
El gen está fuertemente conservado desde E. coli hasta humanos.
Las mutaciones somáticas en genes de reparación de errores parecen importantes en los casos esporádicos, pues también se observa inestabilidad genómica de secuencias repetidas en muchos casos no familiares.
Una mutación en un gen de reparación del DNA podría conducir a una cascada de mutaciones en muchos otros genes, incluyendo protoncogenes y genes supresores de tumores.

Resumen:

Los casos infrecuentes de cáncer han enriquecido el conocimiento de los tumores comunes.
Los estudios de virus transformantes de RNA condujeron al descubrimiento de los protoncogenes, que están mutados somáticamente (y activados de forma dominante) en muchas formas de cáncer.
Los estudios de cáncer familiar han conducido a la identificación de los genes supresores de tumores, mostrando también inactivación (de ambos alelos) en casos esporádicos de tipo similar.
Los estudios de reparación del DNA, iniciados en E. coli y levadura, condujeron al descubrimiento de los genes de reparación de errores en el DNA, implicados en el cáncer familiar con herencia autosómica dominante, así como en tumores esporádicos.
El cáncer es, en general, una ruta de múltiples etapas que requiere la acumulación de mutaciones en varios protoncogenes o genes supresores de tumores. Este proceso puede potencialmente acelerarse si se ve afectado un gen de reparación del DNA.